抗肿瘤药的开发：任重而道远

肿瘤依然是威胁人类健康的主要疾病。根据美国癌症学会（the American Cancer Society）的报告，癌症是美国第二大致死性疾病。2015年，美国新增癌症病例最多的人群主要集中在“结直肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌”。

Ref：American Cancer Society

根据该机构2016年最新的统计数据，美国新增病例最多的肿瘤依然是这四大瘤种。

Ref：Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2016. CA: A Cancer Journal for Clinicians 66, 7-30 (2016).

面对肿瘤的威胁，最近几年，肿瘤领域的药物研发迅猛发展。据统计，肿瘤领域在研品种已覆盖了最主要的癌种。

Ref：Cortellis Competitive Intelligence

截止该报告发布前，肿瘤领域处于活跃状态的药物共有8027个。从药物类型来看，小分子药物略占优势，占比53.2%；从研发阶段来看，处于Discovery阶段的药物共5654个，占比超过70%，也就是说，只有不到30%的药物处于临床或研发后期。而这不到30%的药物中，处于I期及II期的就有1802个，又占去了超过22%的比例。整体来看，处于III期临床之后的药物占比不到8%。尽管抗肿瘤药在研数量及种类庞大，但该领域药物的产出情况并不十分乐观。

Ref：Cortellis Competitive Intelligence

交易并购：肿瘤挑战的应对策略

Jamie Munro博士，在“全球医药行业交易并购概览” 的演讲中介绍：“医药行业的交易和并购”作为快速补充产品线、强力优化资源配置、保持企业高速增长的有效手段，已经成为全球制药企业不可或缺的资源配置方式；全球医药行业最近5年来也呈现了三大特点：

     1、全球医药行业的交易和并购，主要以“许可类”交易为主；

     2、兼并收购作为不可或缺的交易类型，虽然体量较“许可类”小，但增长率更胜一筹；

     3、相比临床阶段的标的，MNC更青睐处于Discovery阶段的项目，体现了大型公司对新靶点及新技术的渴求以及未来投资的新趋势。

David Dunn博士认为，这三个特点在肿瘤领域的交易和并购中，表现的尤为突出。

在最主要的“许可类”交易中，肿瘤领域近5年的交易异常活跃，几乎每个季度都有相当数量的合作报道。

Ref：Recap IQ

从数量和金额上来看，肿瘤领域的“许可类”交易在2013年和2015年出现了两次交易高峰，分别与Amgen/Onyx的交易、Abbvie/Phamacyclics的交易有关。2016年第二季度，来自Abbvie与Stemcetrx的交易，促成了5年来的第三次交易高峰。

从“兼并收购”的交易类型来看，仅2016年1~9月发生的重大并购交易就足以让人惊叹不已。

Ref：Recap IQ

其中，2016年8月，Pfizer收购Medivation的讯息引爆全球，其交易额超过145亿美金。Pfizer也因此获得了恩杂鲁胺、Talazoparib和Pidilizumab等高价值抗肿瘤新药；2016年 4月，Abbive以98亿美金的价格收购Stemcentrx，获得用于治疗小细胞肺癌（SCLC）的抗体偶联药物Rova-T，以及其它4个处于临床阶段的实体瘤治疗药物。更重要的，Abbive通过此次并购获得了Stemcentrx专有的利用干细胞生物学识别和筛选潜在治疗靶点的技术平台。

肿瘤领域的“许可交易与兼并收购”，实现了合作双方的共赢：一方面，MNC资金雄厚，但是新药产出效率较低，已有产品增长逐步放缓，利润空间不断缩水。通过这些行之有效的交易，MNC在肿瘤领域能够快速获得高附加值的新产品，短期内实现产品线的快速扩充；另一方面，资金相对薄弱、缺乏销售渠道、但能专注新型肿瘤药开发的小型公司，创新能力更强、决策效率更高、新药产出效率较MNC也更高。MNC与小型科技公司的合作，可以大大提高新型治疗药物的产出效率。

整体来看，肿瘤领域的交易是应对肿瘤挑战“最有效、最直接”的资源配置方式。

肿瘤领域交易的主旋律:新靶点、新技术、伴随诊断

近年来，MNC对外寻找项目是一个大趋势，相比临床阶段的标的，这些药企更青睐处于Discovery阶段的项目，而肿瘤领域的交易极具代表性。

2015年全年与2016年上半年的交易数据显示，肿瘤领域的交易主要偏重于前期项目和新技术。其中，2015年全年所发生交易的肿瘤药项目中，有118个处于Discovery阶段，占所有交易总数的71.5%。2016年上半年的交易中，Discovery阶段的药物占比更是超过80.5%。大型公司对早期项目的投资和布局，已经成为当前肿瘤领域交易的常态。

Ref：Recap IQ

在介绍了肿瘤领域交易的整体特点后，David Dunn博士通过案例分享，进一步阐述了肿瘤领域在技术层面上的交易特点。从技术类型来看，“新靶点、新技术、伴随诊断”为肿瘤领域交易的三大特征。

Ref：Recap IQ

一）新靶点

肿瘤领域新靶点合作的典型代表，当属今年年初的PRMT5（蛋白质精氨酸甲基转移酶）抑制剂。

2016年1月，Merck和英国CRT（Cancer Research Technology，英国癌症研究基金会的附属公司）就PRMT5抑制剂“CTx-0391034”达成协议，总交易额5.15亿美金。通过该交易，Merck获得了“CTx-0391034”的开发和商业化权利。

     从合作的项目来看，双方标的“CTx-0391034”为2011年CRT从Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research获得的前期项目，从2014年到2016年，该项目一直处于Discovery阶段。截止目前，该靶点的研发项目共有15个，其中11个无进展，1个已经终止研发，只有4个还处于活跃状态。面对巨大的挑战和风险，Merck依然对CRT抛出橄榄枝，最大的原因是Merck所代表的MNC对早期潜力项目的渴求。

此外，作为众多肿瘤药的“供应者”，CRT已经贡献了4个重磅抗肿瘤药：替莫唑胺（与Merck合作）、阿比特龙（与J&J合作）、Erivedge（与Roche合作）、奥拉帕尼（与AZ合作）。目前，CRT还有22个项目合作机会，9个已经合作的项目处于临床前和临床阶段。

对于早期抗肿瘤药项目，MNC与研究机构的合作日趋紧密和活跃，从CRT的交易历史中，可见一斑。

二）新技术

从2011年到2014年，MNC与荷兰生物技术公司Argenx的系列合作，引起了业内的广泛关注。

而引起诸多MNC兴趣的，正是Argenx所特有的SIMPLE 抗体™技术平台。SIMPLE抗体™平台技术基于———羊驼体内某些抗体的可变域与人类相应抗体的极为相似，给羊驼接种靶抗原后，可使其产生可变域在结构和序列上与人类抗体基本相同的抗体。通过一定的技术将这些抗体的可变域与人类抗体的恒定域相结合，便可生产低免疫原性的单克隆抗体。

2016年 4月份，Abbvie宣布出资6.85亿美金与Argenx合作开发ARGX-11，就是看中了免疫治疗在抗肿瘤药中的巨大潜力。ARGX-115作一种靶向GARP的新型肿瘤免疫治疗单抗，拥有SIMPLE 抗体™技术平台所赋予的优势，能够成为Abbvie的选择当然就不意外了。

平台技术能够产出多个药物，突破了传统新药开发模式药物产出单一性的瓶颈。在肿瘤药的开发中，平台型新技术已经成了MNC关注的焦点。

三）伴随诊断

2001年，FDA批准了首个口服激酶抑制剂伊马替尼，标志着人类拉开了肿瘤靶向治疗的序幕。最近几年，肿瘤免疫治疗的突破性进展，使“精准治疗”及“个体化治疗”变得不再遥远。携带特定基因的特定肿瘤患者，其生存率和生活质量有了显著提高。而这些进步，离不开基因组学的深入发展和基因测序手段的日新月异。最近几年，肿瘤领域交易的第三大特点——伴随诊断，表现的尤为突出。

在“伴随诊断”的肿瘤领域交易中，最引人瞩目的当属Nanostring。该公司的主要业务为基因测序、靶点发现、biomarker发现等。其中，nCounter®分析系统为肿瘤伴随治疗的特有可视化技术，能够快速准确的进行biomarker的筛选、验证、基因测序等。该技术为新型抗肿瘤药的研发提供了全新的途径。

从2012年至今，关于MNC与Nanostring合作交易的报道接连不断。

其中，最值得关注的是Nanostring和Merck关于基因检测伴随诊断的合作。2016年2月，Merck与Nanostring就PD-1单抗Keytruda在不同癌症中的应答检测达成协议，Nanostring负责伴随诊断方法的开发，并寻求诊断试剂的获批及商业化途径。通过此项交易，Naonotring得到了1200万美元的首付款和370万美元的研发资助。

基因检测及biomarker是精准治疗的“眼睛”。对于新药开发者，它们是临床研发成功率的利器；对于癌症患者，它们是个体化治疗的诊断标准，“伴随诊断”的发展将更有利于医生用药的指导。

“伴随诊断”作为肿瘤领域交易的一大特点，也从侧面体现了抗肿瘤药开发更加“精准化”和“个体化”的发展趋势。

结语

最近5年间，抗肿瘤药的开发取得了突飞猛进的发展，围绕该领域的交易和并购也呈现了鲜明的特点，整体来讲主要有三点：

     1、肿瘤领域的交易和并购异常活跃，几乎每个季度都会有大规模的交易报道；

     2、相比临床阶段的标的，MNC更青睐处于Discovery阶段的项目，大型公司对早期项目的投资和布局，已经成为当前肿瘤领域交易的常态；

     3、技术层面，“新靶点、新技术、伴随诊断”是目前肿瘤领域交易并购的特点和发展方向。